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青黴素在國外醫院爲什麽不皮試?

  時間:2015-01-10  

                                

以往觀念,青黴青只是半抗原,不會直接引起過敏,國內醫院規定青黴素皮試是因爲引起過敏的是藥物在生産、儲存過程中形成的雜質。這對嗎?

先圖解一下,上圖左是青黴素基本結構,由 A 和 B 兩部分組成,“B”部分就是“β- 內酰胺”,“A”部分是氫化噻唑環,這個結構很不穩定,容易重排、分解、聚合,當β- 內酰胺脫離氫化噻唑環後,就可與特異性 IgE 結合,誘發“速發型變態反應”;

上圖右是頭孢菌素類藥結構,其“B”部分與圖左的“B”部分都是“β- 內酰胺”,區別是圖右的“A”部分是“氫化噻嗪環”,這個組合結構穩定,不易分解、聚合。下圖就是半合成青黴素,與 PG 相比,側鏈改變了,結果是令半合成青黴素比 PG 的結構更穩定了,不易分解,耐酸耐酶。

所以青黴素類藥、頭孢菌素類藥是否容易過敏,主要看“β- 內酰胺”是否容易分解出來並與特異性 IgE 結合。頭孢菌素類藥基本結構是“β- 內酰胺 + 氫化噻嗪環”,不易分解。

青黴素類藥是“β- 內酰胺 + 氫化噻唑環”,這個結構容易分解,分解後β- 內酰胺可與特異性 IgE 結合後發生過敏。半合成青黴素由于側鏈改變,結構亦較青黴素穩定,不易分解。

依此看來,國內醫院青黴青嚴格要求皮試是合理的,那麽,問題來了。

一、 國外醫院甚至港、澳的醫院青黴素不皮試是爲什麽?

原因之一是一直以來,皮試存在概率不低的“假陽性”、“假陰性”結果。

假陽性:這個好理解,出現假陽性常見原因包括但不限于:

1. 皮內注射操作不規範(如針頭較粗較鈍或注射過深對皮膚刺激大、注入藥量過多、皮試液放置過久等);

2. 消毒液對皮膚的刺激 (未待其幹燥就行皮內注射,陽性結果其實是被試者對消毒液過敏);

3. 結果判斷掌握不夠科學(只要皮丘發紅或病人有不適主訴時不予分析,怕擔風險判斷爲陽性);

4. 缺乏對照手段(患者或家屬不願接受生理鹽水對照試驗,缺乏排除假陽性的科學依據);

5. 受試者體質情緒與注射時的體位等原因(對疼痛的敏感性差異、是否空腹、體位不當、情緒緊張等均可導致類似過敏反應的症狀)。

假陰性:美國一項調查顯示,給予有β- 內酰胺過敏史但皮膚試驗爲陰性的患者再次口服β內酰胺藥物,約有 6% 發生藥物過敏。歐洲一些研究結果則更高,32.9% 或 17.4% 的皮膚試驗陰性患者,經藥物激發試驗出現可陽性結果。

因此,英國變態反應與臨床免疫學會(BSACI)的建議十分明確:“有藥物過敏史的患者,即使皮膚試驗顯示爲陰性,也要進行激發試驗確認。”

很明顯,皮試作爲判斷藥物過敏的一種方法雖然有效但也很有限,通過皮試結果預測過敏的可靠性不高,而假陰性易致疏忽,假陽性則幹擾了藥物選擇,限制了青黴素的合理使用且增加了其它替代抗生素的使用,促耐藥菌進化,這是不皮試重要原因。

慶幸的是,准確性高的青黴素皮試試劑近期已獲 FDA 批准,能提供准確率很高的皮試結果(其它准確性高的試劑還有肌肉松弛劑和卡鉑),這在之前是沒有的,可以預見這將改變國外青黴素不皮試的曆史。

遺憾的是,其余大部分藥物包括頭孢菌素類,因爲其中間代謝産物免疫原性尚不清楚,且同樣因爲容易産生假陽性和假陰性結果,所以仍然沒有可靠的皮膚試驗。

二、 如果患者需要使用青黴素,在國外現代醫院的具體流程是怎樣的?

我的同學 Dr.Xiao 是澳洲的全科醫生,她給的回複如下:“在使用 PG 前,就先要問過敏史,有過敏史的,問清楚什麽反應,不是嚴重過敏。如果只是皮疹,有替代的用替代的;如果一定要用 PG,也說清楚可能會有反應,如果以前有過敏性休克, 要氣管插管什麽的,那就一定不打;如果多種常用抗生素過敏的,會請變態反應科會診,他們會確定是否真是嚴重過敏,必要的話還會安排脫敏治療。

遇到打點滴的情況,一定會有管病人的護士,而且對注射抗生素,護士有嚴格的規定:剛開始會經常看病人,出現皮疹,甚至只是病人覺得癢也會叫醫生看,如果明顯是過敏反應, 護士就直接 MET call,那一隊人幾分鍾之內就到達。”

在複蘇搶救措施完善的現代醫院中,在強大的過敏急救流程體系及完善的醫療安全保障制度支持下,加上經驗豐富的醫生把關,青黴素嚴重過敏危及生命的風險可以大爲降低,這是原因之二。

對于所有有嚴重過敏病史的病人,都隨身備有一種類似胰島素筆那樣的注射器,叫做“Epi Pen”,裏面裝的就是腎上腺素,可以自救。

三、 皮試不夠准確,那麽判斷藥物過敏有什麽准確的方法?

目前可以公認的金標准是“藥物激發試驗”。但“藥物激發試驗”也是高風險的檢測手段,必須在搶救設備齊備的醫院才能進行,施行前還要進行充分的風險 - 收益評估:非必須用藥且有其他替代藥物不過敏時,就不進行激發試驗,換藥即可。

激發試驗的禁忌證包括:藥物過敏症狀嚴重危及生命者;SJS 綜合征、TEN、DRESS 和 EM 以及有嚴重並發症者;妊娠期婦女(藥物爲懷孕期或分娩期患者必須使用時,需謹慎考慮);自身免疫性疾病患者,如狼瘡、天疱瘡等;使用β受體阻滯劑者及心血管疾病患者。即使排除禁忌征後,也只限于對于有藥物過敏史的、當皮膚檢測及其他生物學檢測均爲陰性時,才考慮進行。

判斷藥物過敏,除了藥物激發試驗和皮膚試驗(皮內試驗、點刺試驗、斑貼試驗)之外,其它方法還有:

1、類胰蛋白酶檢測,這是目前急性過敏反應唯一的血液檢測指標,對于嚴重藥物過敏有一定的指導意義。

2、血清 IgE 檢測,但僅限于少數幾種藥物,如β內酰胺的 IgE 檢測特異性良好,但是敏感性不夠。有研究者建議β內酰胺的 IgE 檢測僅試用于有過敏史但皮膚試驗爲陰性的患者,可幫助這些患者避免通過激發試驗確診。

3、嗜堿粒細胞活化試驗,可用于診斷由 IgE 介導的肥大細胞和嗜堿粒細胞活化所造成的速發型超敏反應。但該試驗的准確度和精確度並沒有超過皮膚試驗,目前僅作爲皮膚試驗陰性的患者在行激發試驗前的一個選擇。

4、淋巴細胞轉化試驗 / 細胞因子檢測,這個方法作爲臨床檢查和實驗室病因研究均前景良好,但由于目前缺乏充分評估,尚未作爲藥物過敏的診斷標准進行推廣。

5、計算機輔助系統(CAD),通過整合藥物種類、用法用量、服藥時間、宿主相關因素和實驗室檢查等各種數據,結合其儲存的藥敏資料數據庫,綜合評價後給予患者相應的藥敏評級。但在缺乏激發試驗的參考下,評級一般都處于“可能”以下,因此其使用還待進一步研究。

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